Bindvävssjukdomar

Ärftliga bindvävssjukdomar

Ärftliga bindvävssjukdomar samlas under begreppet HDCT (Heritable Disorders of Connective Tissue):
Den ursprungliga indelningen av HDCT-tillstånden var:

  • Ehlers-Danlos syndrom
  • Marfans syndrom 
  • Osteogenesis Imperfecta

Enligt ett nyare förslag så föreslås att EDS-HT (EDS-III) lyfts ut till en egen grupp och delar den med HMS (JHS) vilket är logiskt med tanke på likheterna och avsaknad av känd genetisk och biokemisk bakgrund i de flesta fall.
F Malfait, A J Hakim och R Grahame i Rheumatology 2006: The genetics of Joint Hypermobility Syndrome

HDCT omfattar nu
(Med en viss överlappning mellan flera av fenotyperna)

  • Ehlers-Danlos syndrom (undantaget EDS-HT)
  • Marfans syndrom
  • Osteogenesis Imperfecta
  • Numer en mängd kända genetiska tillstånd sompassar in här bl a  väldefinierade syndrom såsom: Sticklers syndrom, Larsen syndrome, Ullrich sjukdom, PSACH 

Rena kollagenrubbningar kan också betecknas som collagenopatier där det finns drygt 60 väl kartlagda tillstånd. Genetic and orthopedic aspects of collagen disorders,
Ultrastructural alterations of elastic fibers and other dermal components in ehlers-danlos syndrome of the hypermobile type

Hypermobilitet mycket vanligt vid genetiska åkommor. I OMIMs katalog ingår hypermobilitet vid c:a 150 olika diagnoser

Bindvävens sammansättning

Kollagen förekommer i olika former och utgör 1/4 del av kroppens totala vävnadsproteiner.
Kollagen finner vi alltså i huden, ledband, brosk och ben men också i kärlväggar, hjärta, lungor, tarmar, nervskidor, sinnesorgan, bäckenorgan, ja i princip i alla inre organ.

Det finns 29 olika kollagentyper kända idag som regleras/kodas av 40 olika kollagen-gener.
Man skiljer på fibrillbildande kollagen icke fibrillbildande kollagen och fibrill-associerat kollagen.

Fibrill-bildande kollagen är det vanligast förekommande och sammansätts av kolagentyperna I, II, III, V, XI, XXIV, XXVII. Själva kollagentrådarna byggs upp som tvinnade kablar bestående av 3 molekylkedjor av en och samma kollagentyp eller 3 olika, liksom 2 samma + en annan.
De övriga kollagentyperna  har också sina egna funktioner för att hålla ihop bindväven samt ge den specifika egenskaper.

En felaktig syntes av kollagen tripel-helix molekylen, t ex med en aminosyra utbytt mot en som tar större plats, leder till sämre hållfasthet. Utöver kollagen finns i bindväven också elastin som mer utgör ett nätverk och bidrar till elasticitet. Vidare finns i mindre utsträckning fibrillin ett glycoprotein som krävs för att elastin skall fungera normalt. Fibrillin defekt är involverat i Marfans syndrom.

Utöver detta talar man om matrix-proteiner eller proteoglycaner, en slags utfyllnadsmassa mellan fibrerna men som också fyller stor funktion för bindvävens egenskaper. B.l.a ser det till att hålla kvar vätska och upprätthålla volym och motstå kompression. Fibronektin och tenascin heter 2 sådana proteiner.
Joint hypermobility and skin elasticity: the hereditary disorders of connective tissue

Tenascin-X brist och ledöverrörlighet

Tenascin-X är ett extracellulärt matrix glykoprotein som ingår i tenascinfamiljen tillsammans med tenascin-C, tenascin-R, tenascin-Y och tenascin-W. Dessa olika glykoproteiner förekommer i olika grad beroende på organ och vävnadstyp. T ex Tenascin-R återfinnes endast i hjärnan. Tenascin-X finns i senskidor, ligament, synovialmembran, muskler och blodkärl.

Tenascin-X genen bildar tillsammans med Cyp21B, C4A och C4B en enhet där rekombinationer leder till diverse sjukliga tillstånd såsom ex SLE, IgA brist och CAH.
Kombinationen CAH och hypermobilitet finns beskrivet. Kopplingen tenascin-X brist och EDS/HMS har studerats ingående. Det beskrivs bl a en ny variant EDS med recessiv ärftlighetsgång omfattande ledöverrörlighet och luxationer men ej avvikande hudegenskaper hos heterozygota bärare.

Det kan föreligga både brist men också sk  haploinsufficiens, en slags inkomplett penetrans av egenskap, där även hormonella faktorer modifierar fenotypen och anses förklara att endast kvinnor drabbas.
Tenascin-X haploinsufficiens har påvisats i 5-10% hos både HMS och EDS-HT patienter vilket också är ett argument för att dessa tillstånd sammanfaller.

Tenascin-X defekt kan analyseras och kan möjligen övervägas i fall där dominant ärftlighet ej förefaller klar och atrofiska ärr samt hudskörhet ej är ett tydligt inslag. Man har också visat att tenascin-X interagerar med kollagenfibriller. Dessa upptäckter med tenascin-X har inneburit att man flyttat fokus på ”candidate gene” utanför kollagenfamiljen .

Vid tenascin-X brist är ofta muskelstyrkan nedsatt och kan ej stärkas av träning, dvs i dessa fall skall aktiv muskelträning undvikas.

Manon Zweers beskriver i följande artiklar tenascin-X ´s roll vid EDS-HT och HMS. Han gör reflexionen att både HMS och EDS-HT sannolikt är genetiskt heterogena och att sökandet efter gen-kandidater precis har börjat.
Han anser också att det ej finns anledning att skilja mellan HMS och EDS-HT med tanke på betydande överlappning av såväl fenotyp som genotyp i förekommande fall.
Tenascin-X: a candidate gene for benign joint hypermobilityJoint Hypermobility Syndromes : The Pathophysiologic Role of Tenascin-X Gene DefectTenascin-X deficiency and Ehlers-Danlos syndrome: a case report and review of the literatureTenascin-X, collagen, elastin, and the Ehlers-Danlos syndrome.